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Fortschritte in der Hautkrebstherapie

Weißer und schwarzer Hautkrebs zusammen gehören mit jährlich 235 000 Neuerkrankungen zu den häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Während die weißen Hautkrebsarten Basaliom und Spinaliom vergleichsweise gut beherrschbar sind, gilt der schwarze Hautkrebs, das sogenannte maligne Melanom, als besonders heimtückisch. Hat es einmal Metastasen entwickelt, überlebte bis vor kurzem deutlich weniger als die Hälfte der Betroffenen die folgenden 12 Monate – doch jetzt gibt es gute Nachrichten.

Weißer und schwarzer Hautkrebs zusammen gehören mit jährlich 235 000 Neuerkrankungen zu den häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Während die weißen Hautkrebsarten Basaliom und Spinaliom vergleichsweise gut beherrschbar sind, gilt der schwarze Hautkrebs, das sogenannte maligne Melanom, als besonders heimtückisch. Hat es einmal Metastasen entwickelt, überlebte bis vor kurzem deutlich weniger als die Hälfte der Betroffenen die folgenden 12 Monate – doch jetzt gibt es gute Nachrichten.

Schwarzer Hautkrebs entsteht aus geschädigten Melanozyten in der Oberhaut (siehe Kasten). Wenn der entstehende Krebsherd eine Eindringtiefe von weniger als 1 Millimeter hat, lässt sich der Tumor meist vollständig chirurgisch entfernen, der Patient ist in den meisten Fällen geheilt. Bei Tumordicken ab 1 Millimeter ist es nötig, auch die Lymphknoten der Umgebung zu entfernen. Bei noch dickeren Herden gilt es, nach Fernmetastasen zu suchen und diese nach Möglichkeit ebenfalls herauszuschneiden. Außerdem sind dann in der Regel auch eine medikamentöse und/oder eine Strahlentherapie nötig, um die bereits im Körper gestreuten Krebszellen zu bekämpfen. 

Gezielte Immuntherapie

Und hier beginnt die Erfolgsgeschichte einer neuen medikamentösen Therapie, der sogenannten Immuntherapie. Angriffsziele sind nicht – wie bei Chemo- oder Strahlentherapie – die Tumorzellen. Vielmehr werden mit der neuen Therapie spezialisierte körpereigene Abwehrzellen sozusagen scharf gestellt und damit in die Lage versetzt, den Tumor zu bekämpfen.

Der Begriff Immuntherapie ist gerade in der Onkologie nicht wirklich neu. Viele Anbieter sogenannter alternativer Behandlungsverfahren werben für angeblich immunstimulierende Substanzen als ein probates Mittel gegen Krebs. Diese im besten Fall die allgemeine Abwehr stärkenden Präparate haben mit der gezielten Immuntherapie absolut

nichts zu tun.

Abwehrzellen scharf stellen

Wie aber funktioniert nun das Scharfstellen der Abwehrzellen im Detail? Die Aktivität des Immunsystems ist einer komplexen Regulation unterworfen. Immunzellen müssen miteinander kommunizieren, um eine genau angepasste Reaktion auf eine Bedrohung von außen in Gang zu setzen. Dazu werden Botenstoffe produziert und ausgeschüttet, in den Lymphknoten präsentieren spezialisierte Zellen bestimmten Abwehrzellen Bruchteile des zu bekämpfenden, nicht zum Organismus gehörenden Fremdkörpers. Daraufhin entstehen Heerscharen spezialisierter Abwehrzellen, die ausschwärmen, um nach dem Fremdkörper, in diesem Fall dem Tumor, zu suchen und ihn mit Unterstützung anderer Immunzellen zu vernichten.

Damit diese im gesunden Organismus tagtäglich vorkommende  Aktivierungsreaktion nicht überschießt, also bei Bedarf auch wieder herunterreguliert werden kann, tragen die aktivierten Abwehrzellen an ihrer Außenseite spezielle Schalter, mit denen sie sich stilllegen lassen. Gerade diese Schalter nutzen Tumorzellen häufig, um das eigene Immunsystem gezielt zu umgehen.

Wirkungen in den Lymphknoten und direkt am Tumor

Mit den heute verfügbaren Medikamenten, genauer: den Antikörpern Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab, kann man diesen Prozess an verschiedenen Stellen sehr wirksam beeinflussen (Abbildung). Ipilimumab blockiert den Schalter CTLA-4 auf Abwehrzellen im Lymphknoten, das heißt, Ipilimumab sorgt dafür, dass die Produktion von gegen den Tumor gerichteten Abwehrzellen in den Lymphknoten dauerhaft eingeschaltet ist.

Nivolumab und Pembrolizumab wirken nicht im Lymphknoten, sondern direkt im Gewebe bei der Interaktion  zwischen Abwehrzellen und Tumorzellen. Sie blockieren den Schalter PD-1 und hindern damit die Tumorzelle daran, die Aktivität des Immunsystems in der Peripherie herunterzufahren. Die Folge: Die ausgeschwärmten Abwehrzellen bekämpfen den Tumor direkt vor Ort.

Ipilimumab lockert gewissermaßen die Immunbremse in den Lymphknoten. Es sorgt so dafür, dass mehr Abwehrzellen auf den Fremdkörper „geprägt“ werden. Nivolumab und Pembrolizumab dagegen sorgen dafür, dass Abwehrzellen am Ort des Tumorgeschehens die bösartigen Zellen effektiv bekämpfen. In der Fachsprache der Mediziner wirkt Ipilimumab in der sogenannten Priming- Phase, Nivolumab und Pembrolizumab wirken dagegen in der Effektor-Phase der Immunreaktion.




Zum Teil erhebliche Nebenwirkungen

Die Therapie mit Ipilimumab ist bereits seit 2011 zugelassen. Auch bei bereits metastasierter Erkrankung können Patienten jahrelang überleben. Allerdings spricht nur etwa ein Fünftel von ihnen auf die Behandlung an. Darüber hinaus sind die Nebenwirkungen erheblich, vermutlich weil Ipilimumab in der Priming-Phase wirkt. Unter anderem kommt es zu Darm-, Leber und Schilddrüsenentzündungen, die unverzüglich behandelt werden müssen.

Nivolumab und Pembrolizumab haben weniger ausgeprägte Nebenwirkungen als Ipilimumab. Patienten klagen aber häufig über Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit und Juckreiz. Etwa 30 bis 40 Prozent der Patienten sprechen auf die Therapie an, mehr als 70 Prozent leben noch nach einem Jahr, nach zwei Jahren noch ungefähr 50 Prozent.

Seit Mai 2016 ist nun auch die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab zur Therapie zugelassen. Auf diese Behandlung sprechen immerhin rund 60 Prozent der Patienten an. Bei mehr als 50 Prozent von ihnen kommt die Krankheit für etwa ein Jahr zum Stillstand. Allerdings hat in den Zulassungsstudien jeder dritte Patient die Behandlung wegen schwerer Nebenwirkungen abgebrochen.

Patienten mit BRAF-V600-Mutation

Für etwa die Hälfte aller Melanom-Patienten bietet sich ein weiterer, sehr wirksamer Ansatz zur Behandlung an, konkret für jene, bei denen sich eine charakteristische Veränderung der Erbsubstanz in den Tumorzellen nachweisen lässt. Mediziner sprechen von einer BRAF-V600-Mutation. Diese aktivierende Mutation sorgt für ein beschleunigtes Tumorzellwachstum, indem sie einen bestimmten Signalweg dauerhaft aktiviert. Die Signalkette lässt sich mit einer anderen Klasse von Medikamenten unterbrechen, mit sogenannten BRAF- und MEK-Hemmstoffen, die in Kombination zum Einsatz kommen.

Seit Ende 2015 stehen zwei  Kombinationspräparate aus BRAF- und MEK-Hemmstoffen zur Verfügung, die etwa gleich wirksam sind. Ungefähr 70 Prozent der Patienten mit der BRAF-V600-Mutation sprechen auf die Behandlung an, drei Viertel von ihnen überlebten das erste Jahr, nach zwei Jahren lebt noch ungefähr die Hälfte der Patienten. Die Präparate unterscheiden sich hinsichtlich der Nebenwirkungen: Dabrafenib/Trametinib- Behandelte bekommen leicht Fieber und klagen häufig über Schüttelfrost, Müdigkeit und Hautausschlag. Vemurafenib/Cobimetinib- Behandelte leiden häufiger unter Durchfall und Übelkeit und einer erhöhten  Lichtempfindlichkeit.